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日志

 
 

从一致性评价看中国仿制药的发展机会  

2017-03-09 20:51:29|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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        关于一致性评价工作的推进,国家明确要求289个品种必须在2018年底前完成。2016年已经过去了,2017年也已经快过完1/4了,距离规定时间只剩下不到22个月。现在大家通过各种渠道获得的信息越来越多,对一致性评价工作的推进、密集政策下国内制药行业的前景都会有自己的判断。今天我只是把自己了解的一些情况跟大家分享一下,谈一谈一致性评价、谈一谈中国仿制药的发展机会。

仿制药一致性评价的深层意义

首先,大家有必要对一致性评价有更深层次的理解。一致性评价是国家层面对仿制药提出的要求,等于是中国向世界宣告我们国家的药品质量一定要与规范市场国家原研药的质量保持一致,能够完全替代。用世界卫生组织代表的话说,医药行业只使用一种通用语言,这个语言不是英语,而是质量。

其次,国家明确表示,此次一致性评价的目的是企业和产品实现优胜劣汰。刚开始的时候,有些企业还在观望,认为这次的一致性评价还会跟以前的某些政策一样不了了之。事实上,中国在类似向国际承诺要做的事情上不会退缩,现在也基本没有药企怀疑国家推进一致性评价的决心了。

第三,一致性评价时间紧,还有不到2年的时间。企业要完成这个任务取决于三大因素:态度、时间及财力、研发能力。每个品种至少要600-800万元。有了钱还不行,还要有能力。中国有钱也不是一天两天了,但是仿制药质量始终上不去。问题就是缺人,缺少真正懂仿制药开发的人。

2018年底前要完成一致性评价的289个品种涉及大约1.8万个文号,包括治疗和非治疗品种,有参比和无参比品种,但是要完成评价就要有参照的对象才行。仿制药是原研思路的复制,而不是原研形状的山寨,不能形像神不像。有很多改规格的品种是国内企业钻政策漏洞,乱改规格作为新药进行申报,没有任何科学依据。现在改规格、改盐、改剂型的一致性评价指导原则都出台了,需要说明这样改动的必要性和合理性。合理性有时候可能还好说,必要性怎么说?你就要有大量的数据。

在289个基药品种以后,还有远超289个的非基药品种需要评价,文号数量也远远多于1.8万个。所以一致性评价是一项长期又艰巨的任务。国内仿制药企业要做好打持久战的准备。

中国制药企业的机会

中国人的平均寿命在刚解放时不到50岁,而现在达到70多岁。如果仅从环境来看,中国环境可以说并非越来越好,但人均寿命延长了。一是因为营养好了,另外就是因为医药条件有了极大的改善。许多病,比如说急性脑梗,之前遇到这种事情基本就没救了,现在年纪大的都能被抢救过来。

如今新的大分子药物不断出现,新的靶点不断发现,人们甚至希望通过改变基因来改变遗传性疾病产生的机率。大分子药物近几年是一个热点,不光是国内,国外也有好多新的公司起来。投资人肯定是希望遇到下一个Amgen,让自己的投资翻很多倍,但是大家应该都知道这样一个道理:只有开发仿制药才是稳赚钱的。

新药只要成功,肯定是一个巨大的利益翻倍,但是新药的成功率实在太低。上次看到一个数据,说是7/200,但我所知道的真实情况远远比这个数据差,成功率可能连1%都不到。成功开发一个新药并真正走向市场赚大钱的机率远远小于瞄准了一个方向做仿制药。相比新药,仿制药的研发投入也要小很多。

2007年前后有两家国内企业,一家企业当时在全中国排前三名,决定做创新药,另外一家企业当时排名在10名以外,决定做美国仿制药。10年以后,做新药的那家已经掉到30名以外了,而且没有多少药达到销售预期,另外一家现在很多人都在盯着看,这就是现实。有些人可能会投一些钱在某一些小型公司,然后这个小型公司也上市了,但从我们行内人的角度来看,哪怕有一些药上市了,我们也很难说这些药销售会怎么样。当然,纯粹从药品研发或者财务角度进行评论肯定会有不同的观点。

仿制药巨头的成长轨迹

目前全球排名前10的仿制药企业,包括第一名的Teva,它们的成长轨迹是怎么样的呢?大部分最早都是先做国内的原料药业务,有的甚至只是做一个中间体;后来开始做原料药出口,变成国际型原料;制剂的利润比原料多是大家都能看到的,这些企业接下来就是做制剂出口;再下一步来做国际生产,并收购当地的一些生产企业实现更快的布局;最后就是开展国际业务并购。


比如Teva,原来在美国市场默默无闻,刚开始也只是在美国不断收购一些不知名的小厂,直到2008年7月斥资75亿美元收购了当时全球第四大仿制药公司Barr,才实现了在美国仿制药市场的领导地位。我在1998年加入Barr,是全公司第380多号的员工,截至离开Teva,我在那里待了14年的时间,可以多给大家讲一讲Barr的故事。

让Barr一战成名的是一场官司。1993年,美国政府起诉Barr,指控它GMP违规,要把它关停。于是Barr请了一个大律师来打这个官司,这个律师跟Barr谈条件,不要律师费,而是要求官司赢了之后,Barr要聘请他来管理公司,让他拿股份,做总经理、总裁。Barr答应了他的条件,这场公司也打赢了,厂不用关了,是全美很有名的一场官司。Barr从此重视质量,Barr关于质量的一些文案也慢慢成为全美仿制药开发的标杆,很多文件都是以其为蓝本起草的。Barr到后来甚至可以豁免每2年一次的常规检查。

让Barr赚到钱的则是开发氟西汀仿制药。由于专利挑战成功,Barr拿到氟西汀在北美市场的180天市场独享期。当时原研药卖约2.8美元/粒,Barr的仿制药卖约2.6美元/粒,只便宜0.2美元,但是对批发商来说,因为量大,仍有巨大的盈利空间。于是在180天的第1天,Barr的出货订单总额就达到1.67亿美元,180天结束,Barr手里有了5亿美元的现金。等过了180天,别的仿制药公司也进入了市场,氟西汀跌到不到2.7美元/100粒,Barr也就从此不再生产这个药了。

Barr当时买了100多万美元一台的高速机来开工生产,等180天市场独占期结束后停产。Barr赚到的钱非常可观。但是也面临一个问题,Barr不是原料药厂起家的,没有自己的原料,也是手里有钱了之后才知道要自己控制原料,于是收购了东欧的Pliva。当然,后来因为Pliva的营业收入基本上刚抵销成本,根本不赚钱,加上Barr的CEO身体不太好等各种因素的拖累,2008年Barr被Teva收购了。

Barr的案例说明,发展到一定程度,一定要对原料药有控制,没有原料药的控制,就会被人家掐脖子。现在的中国仿制药企业就遇到这种问题,只要制剂出来,原料药企业就涨价。这是原料药厂商看到你赚钱了,要来分你的利润了。所以,从原料药起家的企业就会好很多。

进军海外市场的正确方法

美国医药市场总量的88%-90%是仿制药,美国也是当今世界最大的仿制药市场,占全球仿制药市场的40%左右,欧盟占30%左右,日本占8%~10%,澳大利亚和新西兰各占8%,剩下的是中国和其他第三世界国家的,中国的仿制药市场目前只占全球的4%~6%。有人预计2018-2020年,中国可能会占到12%~18%,我希望这能变成现实。

从印度最大的仿制药企业Sun的市场份额来看,印度国内占大约25%,美国占48%,欧洲占8%,新兴市场占13%,美国还是它主要的赚钱的地方。对于中国的制药企业,如果是凭借新药打入美国市场,所面临的监管会比中国的监管更严,因为要解释清楚新药所有的科学机理,人家并不会马马虎虎得就放你进去,但是如果能进入它的仿制药市场,就会更容易一些。

Sun的研发投入占公司营业收入的比例在2016年为8.3%,这是一个相当高的数字,原研公司最高的可能也就在12%~15%之间,一般也就是10%~12%, 8.3%对仿制药企业来说,投入已经非常大了,所以研发绝对是动力,不要以为仿制药没有技术含量。许多仿制药只有独家能做,有一些仿制药始终没有第二家能跟上来,有些新剂型即使做出来,也没人有能力去仿制。

有人会认为注射剂是个机会。我们翻看Teva的财报却发现Teva从来都不把注射剂放在主要位置,为什么呢?

我在国外待了近30年,只打过一针,每8年一次的破伤风针,除此之外其他任何针剂都没有注射过。美国医院门诊肯定不会给你打针,除非急救和危重病人、住院病人。有人会说恒瑞的注射剂在美国卖得很好,那是因为恒瑞所选的这个药在美国做的人少,属于紧缺物资,所以有稳定的市场,而且有很好的销售。

但是,就我个人的观点,对于普通的针剂,只有在医院的危重抢救病人和住院病人才会使用,这种情况下仿制药想替代很难。美国医生不像中国医生,他们必须购买保险,万一出了医疗事故,会有保险公司给他负责。美国医生大多也都习惯使用某一个品牌的某一个产品,疗效稳定又安全,为什么要用你一个仿制品牌的注射剂?药价上的降低对他没有任何好处,用了万一出事不是自找倒霉吗?而且危重急救病人其本身也不会有决定权,虽然他的保险公司会希望他用仿制药,但医生这个时候使用仿制注射剂的意愿并不高。所以,在美国,口服仿制药的销量远远大于注射。从替代性来讲,注射剂产生危险的可能性也是远大于口服,所以这种情况下注射剂要赚钱不容易,要找到很好的切入点,恒瑞确实是找到了一个很好的切入点。你也可以选择做技术难度高的高端注射剂,前提是你要能做好。

现在国内企业也有很多在定向做505(b)2,我认为这个可遇不可求,并不是自己能设计的。前几天我在厦门参加一个会。CFDA现在的首席科学家何如意博士也是从FDA请过来的,在FDA做过十几年的审评员,审批过很多知名大药企的申报资料,他在会上同样也说505(b)2是可遇不可求的,很多人说能设计一个505(b)2,我认为是不太容易的。我这么多年见过的505(b)2只有一个,我不认为国内甚至连真正普通仿制药都没做过的人在开发505(b)2上会比国外仿制药工业的研发专家有更高的远见。

还有一些国内企业比较推崇专利挑战。实际上,专利挑战倒是可以凭技术、凭能力来设计的,但专利挑战最后能不能赢并不是你说了算,是要在法庭上,由法官根据双方呈现的证据来判断。而不是国内很多人自己说“我已经绕过专利了啊”,是否绕过专利是由法官决定,而不是由厂家自己决定,这一切都是先打官司,最后再由法官判。打官司不是普通人打,你要请律师团队。在美国打官司要请律师团队,这个成本可能要几百万美金,你的研发成本可能也不过100万美金,律师费是研发成本的好几倍,这种现象很常见。所以,你现在可以做专利挑战,但并不保证一定成功,而且花费巨大。

从我在Barr做过的几个专利挑战的成功经验来看,法官审判不光是看技术点,还要从法律和逻辑角度看能不能通过。专利挑战是纯粹靠技术,这个技术不仅是制药技术,还包括专利相关的法律技术、语言技术,是综合技术的考量。听说国内有企业在美国发起了很多的专利挑战,我不知道专利挑战到什么程度,不知道最后是否能赢。我要说的是,如果专利挑战赢了,你一下子会有很多的机会。

国内药企要开展海外并购,要走出国门,一定要有对国外市场熟悉的人,并不是说派人去海外市场,而是最起码在海外生活十年、二十年以上的人,这个人又不能是只在实验室做研究的人,要有一定的眼光、一定的知识积累和判断。我认为国内药企要走出国门,以下几点是要注意的:

1.对国外的企业和法规要有足够的认识,不能拿国内的思维套用国外,完全不一样。我回国以后同样感觉有一些东西是脱节的。国内认为这样做可以,但是有一些是脱节的。

2.对自身差距的认识。你要知道自己哪一块板是短板,要补。

3.对项目难易程度的判断。并不是每个人都能做所有的项目,也不是所有的项目都能轻易做成。

4.对应有技术的掌握。技术还在人身上,很多技术不可能凭空想象。就像你考试一样,你考大学以前,老师给你类似的题型,你说做过。突然出一个新题型,聪明的人可能做过,但是大部分人可能被挡住。

5.对人才的储备和培养,没有产品销售也要培养,这样才能形成稳定发展。

6.对标的的正确估价。这是不容易的事情,你要有足够的理由在谈判桌上跟人家来谈价格。

国内药企走出国门要付出一定的代价,世界上从来没有免费的午餐,所有东西都是有代价的,而且代价有时候往往大于你的想象。国内有许多企业扔了不少钱了,有的值得扔,有的不值得扔,有的是必须的,有的不是必须的,都是有差别在里面的。

最后,我的看法,条条道路通罗马,有的走得快,有的走得慢,一定有相当多的国内企业会尝试进入美国市场,但最终成功的我认为不会超过十家,走在前面有领先的,但是龟兔赛跑肯定存在。印度的Ranbaxy曾经是相当辉煌的公司,结局是什么样就不用说了。不管如何,过程是曲折的,国内药企出海并不是人人能达到目标,但前程是光明的,最终的结果肯定是喜人的。



作者:曹家祥,美籍华人, 资深药物制剂专家。在美国曾先后任职于博士伦,先灵葆雅,PUREPAC,BARR, DuraMed, TEVA等多家国际知名制药公司,具有扎实的理论基础和丰富的药物制剂研发和生产经验,是国际药物制剂工业界为数不多的同时拥有NDA和ANDA研发经验和成功案例的制剂研发专家之一。

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