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阿尔茨海默病脚下的英灵  

2018-06-24 14:24:29|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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作者:啊咪老师




#富甲医方征文赛#  毫无悬念,皮克斯与迪士尼联手打造的《寻梦环游记》横扫各大奖项,拿了第90界奥斯卡金像奖最佳动画片,主题曲《Remember Me》也拿了奥斯卡最佳原创歌曲,电影以墨西哥亡灵节为灵感,其中一个非常重要的设定是,人死后灵魂依然活在亡灵世界,“真正的死亡”是当人世间不再有人记得你时,身在亡灵世界的你也将烟消云散,了无踪影。

电影的结尾,米格弹唱歌曲《Remember Me》,这是埃克托曾深情献给他的女儿的歌曲,触发可可记忆跟着唱起来,从抽屉取出相关记事,内有合照中埃克托缺失的脸那一角,她和米格分享她对爸爸埃克托的一些回忆,某种意义上的大团圆结局。


不幸的是,生活中也有一些人,虽然还活着,但是与世界的羁绊已经切断。

那就是阿尔茨海默病患者。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease)由于多发于老年人,且症状表现为认知功能退化,人们通常称为老年痴呆。临床表现为认知和记忆功能不断退化,日常生活能力进行性减退,伴有各种神经精神症状和行为障碍。通常病情呈现进行性加重,并逐渐丧失独立生活能力,发病后10~20年因并发症而死亡。



一、珠峰

1901年,当时全世界最著名的精神科诊所Asylum for the Insane and Epileptic的精神科医生Alois Alzheimer接诊了一位名叫Auguste Deter的德国妇女,其丈夫Karl描述,在与Auguste结婚的28年内他们一直过着快乐的生活,但八个月前他妻子一系列行为异常引起了他的警觉。

起先Auguste只是有些疑神疑鬼,接着Auguste的记忆力开始严重衰退,随后经常忘记做家务,就连做饭也经常出差错,接下来的几个月她开始不断地在家里无目的地走来走去。前一分钟可能她还安静异常,后一分钟她就变得无比惊恐,尖叫不止,伸手抓挠其他病人的脸。接下来的几个月,Auguste逐渐失去了方向感,变得更加健忘和精神错乱。

她时常看着主治医生Alois的眼睛,不断重复着一句话:大概,我已经迷失了自己。


1906年,在Auguste死后,Alois请求将Auguste家属将其大脑送到他位于慕尼黑的实验室。第一眼看到Auguste的大脑样本时,Alois就为这颗大脑娇小的体积感到诧异,而且大脑皮层存在大量的、可能由神经元死亡导致的组织缺失。当Alois把大脑放到显微镜下观察时,Alois感到更加震惊,整个大脑的神经元之间遍布着深色的颗粒,与周围的脑细胞形态差别十分显著。接下来Alois发现了另一个让他疑惑的现象,在死亡的神经元中存在着另一种深色的,外形类似线性并形成各种缠结的物质。


1906年11月3日,来Alois Alzheimer在图宾根举行的德国西南部精神病医师会议上报告了这个病例。此后数年,Alois并没有停止他的科研工作,且又发现了另外4个与Auguste病情相似的病例。1910年,Kraepelin在新书Handbook of Psychiatry中首次使用了Alzheimer’s disease(阿尔茨海默病)这一名词。

关于阿尔茨海默病科研上的历程,建议去看 @医药魔方 雄文:《阿尔茨海默病的新药研发困局》。

在Alois第一次报告Auguste病例,在Kraepelin第一次使用阿尔茨海默病这一名词100多年之后,业界对于疾病的认识仍然很粗浅。在这100多年里,业界提出了淀粉蛋白级联假说,提出了APOE4假说,提出了Tau蛋白假说,经过的体外实验、动物实验,无数的临床试验,但到目前为止依然无法解释疾病的发生机制。

在自然的面前,人类所谓的智慧是如此的渺小,阿尔茨海默病是继心脑血管疾病和肿瘤之后严重危害老年人健康的“第四大杀手”,而且由于目前尚未有逆转的方法,在和平年代人类预期寿命延长,它越来越成为老龄化社会最烧钱的疾病。

阿尔茨海默病一如世界第一高峰珠穆朗玛,矗立在疾病领域之巅,巨大的市场空间引领者无数的科研机构、医药公司前赴后继冲击阿尔茨海默病。



二、英灵

一如峰珠穆朗玛当地的夏尔巴人常说:“人无法决定是否能登顶,这是珠穆朗玛峰决定的”。

阿尔茨海默病也一样,脚下尸骸遍野,只有少数幸运者才能触碰他的神之领域...


在阿尔茨海默病领域,新药研发失败已是常态。

2012年,辉瑞和强生在2400人的试验中失败后,停止了对其AD抗体药物bapinezumab的研发;2014年,罗氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失败告终;2016年,礼来公司AD药物 solanezumab在Ⅲ期临床试验最后阶段宣告失败,业界信心备受打击;2017年2月,默克宣布停止AD新药Verubecestat的临床试验…

特别是2016年礼来 solanezumab的失败,上10亿美金的研发费用打水漂了,可曾记得那一夜医药研发圈刷屏的《这次,我们都是礼来人》...需知道礼来可是市值千亿美金的行业巨头,这是那一夜礼来(LLY.N)感人的分时图...


全球已经16年没有AD新药上市,研发失败概率逆天...迄今为止,FDA也仅批准了5个用于改善症状的药物,包括4个乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂(他克林(副作用过大,如今已不用)、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)和1 个天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(美金刚)。


即使是AD治疗迄今最新药品,2003年在美获批上市的美金刚也是上天的馈赠...

早在1966年,Lilly申请了美金刚的化合物专利,作为降糖药,由于效果较差而弱化了产品的深度开发。1982年,德国Merz公司发现了美金刚的中枢神经系统活性后,开始对其进行了深入的研究。1986年美金刚作为一种痴呆症治疗药物进入临床试验。

2003年10月,FDA批准美国Forest公司的美金刚用于治疗中度、重度阿尔茨海默病,商品名“Namenda”。2015年5月,Forest的美金刚复方制剂Namzaric (NanemdaXR & 多奈哌齐)在美上市。

一如新基的来那度胺,礼来的培美曲塞,赛诺菲的草酸铂,辉瑞的西地那非,美金刚也是无心插柳柳成荫,从1966年申请化合物专利,到2015年治疗AD的用途专利届满,美金刚在专利的护航下风雨50年,堪称传奇。

2002年以来,制药企业先后投入2000多亿美元用于AD新药研发,然而,在200多项临床研究中,成功上市的AD药物仅有1个,药品研发失败率高达99.6%。在研发AD新药的道路上,成功是幸运的,扑街才是大概率的事件,从医药魔方全球新药库的图表来看(点击图片放大查看),仅Aβ一个靶点就有8个项目失败或夭折,更不用提还有AChE、BACE了……


从科学家提出学术假设,到企业砸钱上临床验证,是一环接一环的研发生态,是一场接一场的豪赌,烧了数不清的银子之后,可能只是得出此路不通的悲伤的叹息,这种产业的生态不是有钱就能迅速堆出来的,时间,积累一样不可或缺...像礼来这样的豪门兴许还扛得住,像些初创公司,可能赌错了就关门了,vTv Therapeutics在研的azeliragon在一个III期临床中疗效数据不抵安慰剂,股价暴跌78%...


这些阵亡的研发并不是毫无意义,其最大的意义也许就是证明此路不通,后来者可以吸取经验继续前行,一如那些永远“留在”珠峰的登山者,未能吓阻登山者,相反,它们成为了挑战珠穆朗玛峰的成就所在,登上世界之颠曾经是人类渴望征服宇宙的象征;更多时候,登山的原因或许只如同于1924年死于珠穆朗玛的著名英国登山者 George Mallory 所说的:“因为山就在那里”。



三、人间

说完情怀,说点实现,现实是医药行业是一个被祝福,也被诅咒的行业。

被祝福说的是专利,大笔的研发砸下去,赌中了重磅药,专利期内垄断经营,回收研发费用后大赚特赚,如果是攻克了些疑难杂症,还能名利双收,青史留名。

被诅咒说的也是专利,重磅药的专利期总会有到来之日,专利悬崖之下,今日的王牌就是明日的死神,要源源不断的砸钱研发维持优势,还要时不时被舆论敲打药物定价的公平性。

这也就决定了,这个行业没有永远的小企业,要么赌错了消失了,要么赌对了发家致富;而行业的巨头在挖坑与填坑中挣扎,核心竞争力反而变成了全球商业化运作能力,研发通过外延来加速,回过头看全球行业巨头近几年的股票回报率其实并怎样,像吉利德(Gild.O)这种陨石坑在眼前的,只能再一次豪赌并购了。


现实的问题就是,以AD药物研发的扑街概率,还有多少药企敢往里面扔钱?

客观的说,作为二级狗,如果手里的药企突然要新开AD药物研发,虽然精神上很支持,但是身体还是很诚实的,转手就卖了,毕竟概率实在是太低了...纯商业角度,还有多少勇士敢上?即使万幸,有人能顺利突破,不说治愈,即使是大幅缓解症状的新药,那他怎么定价都合理了,毕竟行业烧了那么多钱,研发概率那么低,竞争格局这么好...

新药的定价永远是公平与效率的博弈,如果按照美国机制的极致效率,完全市场化定价,确实是很鼓励产业拼命投钱去研发,但是药物的可及性、公平性就有所欠缺;如果按照印度机制的极致公平,做个精致的利己主义者,主动的无视专利权益,那对产业研发的打击是致命性的。

公平与效率是永远没有定论的反复博弈,结论往往只取决于我们自身的购买力,屁股在那个位置天然就决定了脑子的思考偏好,只抓住一方来强调就是耍流氓,极端路线都不持久,效率与公平的博弈是在反复中寻找均衡的。

天使不在人间,人间只有可持续的利益均衡。

不知即将上演的关于药品的电影,又能在人间掀起何种焦虑...

制造焦虑、摆立场、扣帽子还不简单,难的是咋整啊...



结语:

经过了多年的论争以后,法国卫生部长Agnès Buzyn证实:阿尔茨海默病现有的四种治疗药物(多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、盐酸美金刚)医疗受益不足,医疗保险决定不再予以报销。

取消报销的另一个背景是,由于目前的药物都是不具备可逆转的治疗作用,需要长期服药,仅在2015年,法国健康保险高达15%的报销比例支付给了这4种药物及其仿制药,这高达9000万欧元的支出可能就是法国卫生部宣布不报销的出发点,这就是人间...

至今,阿尔茨海默病依然是无解的,唯一的办法是预防,定期带长辈去检查,听医嘱。

在新药研发奇迹到来之前,除了祈祷,也许能做的就是常联系,增加长辈与世界的羁绊。




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